Autor: Dr. Sebastian Gheorghe

Medic specialist neurochirurg, Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti

Nota: Daca aveti intrebari, lasati un comentariu la articol si d-nul doctor va va raspunde.

Tumorile cerebrale reprezinta o patologie complexa ce afecteaza toate segmentele populatiei, indiferent de varsta sau sex.  Ca orice patologie a sistemului nervos central, tumorile cerebrale au si implicatii majore socio-economice, in special cand afecteaza copii sau persoane de varsta tanara, active.

In functie de tipul de tumora, localizare, bolnavii pot ramane cu sechele neurologice sau cognitive, necesitand un suport special din partea familiei si a societatii.

O clasificare grosiera a tumorilor cerebrale se poate face in:

– tumori benigne sau maligne (cancerele)

–  tumori primare (se dezvolta din structuri ale sistemului nervos sau ale craniului) sau secundare (metastazele)

Incidenta tumorilor primare este de 8-10 cazuri la 100.000 locuitori/an, iar a metastazelor este asemanatoare, respectiv 12/100.000.

Cutia craniana, cea care adaposteste si protejeaza structurile sistemului nervos central, este un spatiu inextensibil. Orice tumora care apare si se dezvolta in acest spatiu va produce o crestere a presiunii, deci tumorile cerebrale produc simptome atat prin invazia si distructia creierului, cat si prin compresiunea lui.

O tumora cerebrala poate ridica probleme de tratament prin localizarea ei: poate afecta direct zone elocvente (vorbirea, motilitatea etc) sau se poate afla in imediata vecinatate a acestora (zone elocvente, nervii optici, nervii cranieni etc). Din acest motiv chiar si o tumora benigna poate produce mortalitate sau sechele importante datorita localizarii fata de aceste zone elocvente sau profunde ale creierului.

 Metastazele cerebrale

Metastazele cerebrale (MC) sunt formatiuni tumorale cu originea in diverse neoplazii din organism si pot afecta parenchimul cerebral, meningele sau osul cranian. Metastazele cerebrale reprezinta cauza importanta de deces la pacienti cu neoplazii in alte parti ale organismului.

Statisticile neurochirurgicale recente indicã metastazele cerebrale ca fiind cea mai des întâlnitã formatiune tumoralã intracerebralã. Dupa majoritatea studiilor recente, din ultimii ani, ele par a fi cele mai frecvente tumori cerebrale, cu o incidentã de aproximativ 12 cazuri la 100.000 persoane per an. In functie de diverse studii, între 25% şi 35% din persoanele cu cancer vor dezvolta metastaze cerebrale . De asemenea, diverse serii neurochirurgicale au arãtat cã frecventa interventiilor chirurgicale pentru metastazele cerebrale a crescut de la 3.5% la 12%.

Date de epidemiologie, cum ar fi, prezenta altor diseminãri sistemice sau intervalul de timp între descoperirea cancerului primitiv şi aparitia metastazelor cerebrale, sunt considerate a fi importante pentru selectia pacientilor ce vor fi supuşi unui tratament neurochirurgical. La 6-8% din pacientii cu metastaze cerebrale, neoplasmul primar ramâne necunoscut pânã la decesul pacientului (Gorgan M, Bucur N, şi colab,2011). Metastazele cerebrale pot fi localizate oriunde la nivelul sistemului nervos central. Douã treimi din metastaze sunt parenchimatoase, celelalte rãmânând în spatiul extracerebral. Cel mai frecvent sunt localizate supratentorial (aproximativ 2/3– 3/4 din metastazele cerebrale), îndeosebi la nivelul lobilor frontali şi parietal. Cei mai importanti factori de prognostic favorabil sunt statusul functional crescut, prezenta metastazei cerebrale unice, absenta metastazelor sistemice, tumora primară controlată si vărsta sub 60-65 ani. Prognosticul este similar atat pentru pacientii cu tumora primara cunoscuta cat si pentru cei cu tumora necunoscuta.

Atunci cand apar simptome sau semne neurologice la un pacient cunoscut cu cancer sistemic, trebuie suspectata mereu prezenta metastazelor cerebrale. Se recomanda efectuarea unei anamneze complete si atente si a unui examen clinic complet, indreptate mai ales catre prezenta/activitatea bolii sistemice si evaluarea starii fizice generale (estimarea statusului functional).

Cele mai frecvente simptome de prezentare sunt:

– cefaleea (40-50%),

– deficitele neurologice focale (30-40%),

– crizele epileptice (15-20%).

IRM cu substantă de contrast este mai sensibila decât CT cu contrast (inclusiv cea cu  administrare de contrast în doză dublă si examinare întârziată) si decât IRM nativ in detectarea metastazelor cerebrale, mai ales a celor localizate în fosa posterioară sau de dimensiuni foarte mici. La examenul CT sau IRM, metastazele cerebrale nu au trasaturi patognomonice care sa le diferentieze de tumorile cerebrale primare (mai frecvent glioame maligne si limfoame) sau de alte suferinte non-neoplazice (abcese, infectii, boli demielinizante si leziuni vasculare). Localizarea periferică, forma rotundă, captarea inelara cu edem perilezional important si leziunile multiple sunt toate sugestive pentru boala metastatica; aceste caracteristici sunt utile dar nu si diagnostice, chiar si pentru pacientii cu un istoric pozitiv de cancer. Examenul IRM de difuzie poate fi util pentru diagnosticul diferential al leziunilor cerebrale cu captare inelara (aspect de restrictie de difuzie în abcese comparativ cu aspect fără restrictie de difuzie în glioblastoame chistice sau necrotice sau in metastaze cerebrale), însă aceste trasaturi sunt nespecifice. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) a intregului corp este o metodă sensibilă pentru detectarea unei tumori primare „probabile”, prin vizualizarea unor focare de captare anormala, cel mai adesea în plămân, dar specificitatea in diferentierea unei leziuni tumorale maligne de una benignă sau de o leziune inflamatorie este relativ mică.

Tratament suportiv:

– dexametazona 4-8mg/zi

– tratament anticonvulsiv

– anticoagulant este terapia standard recomandata pacientilor cu tromboembolism venos acut  si cancer. In terapia initiala, heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) sunt la fel de eficiente si de sigure ca si heparina nefractionată administrata intravenos. HGMM sunt mai eficiente decât tratamentul anticoagulant oral (warfarin) în preventia recurentei tromboembolismului venos la pacientii cu cancer. Durata tratamentului anticoagulant nu a fost specific investigată la pacientii cu cancer. Tratamentul profilactic, fie cu heparina nefractionata, fie cu HGMM, reduce riscul de tromboembolism venos al pacientilor cu cancer supusi unor interventii chirurgicale majore

Tratamentul metastazei cerebrale unice

-Tratamentul chirurgical

-Rezectia chirurgicala urmata de Radioterapie Cerebrala Globala (RCG)

-Radiochirurgia stereotaxică

Există dovezi că beneficiul, in termeni de supravietuire, al rezectiei chirurgicale a metastazei cerebrale este limitat la subgrupul de pacienti cu boala sistemica  controlată si cu indice functional Karnofsky bun. Rezectia chirurgicală permite majoritatii pacientilor o ameliorare imediată a simptomatologiei de hipertensiune intracraniană, o diminuare a deficitelor neurologice focale si a crizelor, ca si posibilitatea reducerii rapide a dozelor de corticosteroid. Sistemele contemporane de ghidaj imagistic, ca IRM-ul functional preoperator si neuronavigatia si mapping-ul cortical intraoperatorii, permit rezectia totala macroscopic a metastazelor cerebrale cu o morbiditate mai mica. Rezectia combinată a unei metastaze cerebrale unice si a carcinomului pulmonar sincron non-celule mici (in stadiile I si II) se face din ce in ce mai frecvent, permitand o supravietuire mediana de cel putin 12 luni si o supravietuire la 5 ani a 10-30 % din pacienti. La pacienti selectionati cu recidivă locală a metastazei cerebrale unice si status functional bun, reinterventa chirurgicală permite o ameliorare a simptomelor neurologice si o prelungire a supravietuirii.

Radiochirurgia stereotaxică (RS) permite livrarea unei doze unice si mari de radiatie asupra unei tinte de 3-3,5 cm diametru maxim, prin folosirea ‘’gamma-knife’’ (surse de cobalt multiple) sau a acceleratorului linear (Linac) printr-un dispozitiv de stereotaxie. Reducerea rapidă a dozei de RS minimalizează riscul de lezare a tesutului nervos normal înconjurător. Pacientii nou diagnosticati cu metastaze cerebrale beneficiaza, prin aceasta metoda, de o scădere a simptomatologiei, de controlul tumorii locale (definit ca micsorare sau lipsă de crestere) la 1 an de aproximativ 80-90% si de o supravietuire mediana de 6-12 luni. Metastazele tumorilor radiorezistente, cum ar fi melanomul, carcinomul renal si cancerul de colon, răspund la RS la fel de bine ca si metastazele tumorilor radiosensibile. Radiochirurgia permite tratamentul metastazelor cerebrale cu aproape orice localizare. Tipul de procedură radiochirurgicală, gamma-knife sau Linac, nu are impact asupra rezultatelor.  Un studiu randomizat a arătat că RS combinata cu RCG (potentare radiochirurgicala) este superioara RCG în privinta supravietuirii. Supravietuirea după radiochirurgie este comparabilă cu cea obtinută după chirurgia clasică. RS este mai putin invazivă decât chirurgia clasica si poate fi realizată in regim ambulator, oferind astfel avantaje suplimentare de cost-eficiență comparativ cu aceasta; pe de altă parte, pacientii cu leziuni mari pot necesita tratament corticosteroid cronic. Radiochirurgia este eficientă pentru pacientii cu metastaze cerebrale recidivate după RCG conventionala. Radioterapia stereotaxică hipofractionată poate fi  o alternativă la RS.  Complicatiile acute (precoce) si cronice (tardive) ale radiochirurgiei metastazelor cerebrale sunt relativ modeste. Reactiile acute (datorate edemului) apar la 7-10% din pacienti , mai frecvent în primele 2 săptămâni de la tratament, si includ cefalee, greată si vărsături, înrăutătirea deficitelor neurologice preexistente si crize epileptice. Aceste reactii sunt în general reversibile la tratamentul cu steroizi. Complicatiile cronice constau in hemoragie si radionecroză (1-17%), necesitând reinterventie chirurgicală la pana la 4% dintre pacienti. Progresia tumorală nu poate fi diferentiată radiologic de cresterea tranzitorie a dimensiunilor leziunii iradiate, cu cresterea edemului cerebral si a efectului de masă, cu sau fără radionecroză.

Necesitatea RCG adjuvante după rezectia chirugicală completă sau radiochirurgie rămâne o problemă controversată; ratiunea ei ar fi aceea de a distruge depozitele metastatice microscopice situate la sediul tumoral original  sau in locatii intracraniene la distantă de acesta. Principalele argumente impotriva RCG constau în caracterul consumator de timp al terapiei fractionate, potentialul neurotoxic pe termen lung si disponibilitatea  tratamentelor eficiente de salvare in cazul recidivei. RCG adjuvantă după rezectia chirurgicală completă reduce semnificativ recidivele locale si la distantă (18% vs. 70%), fără a modifica supravietuirea globala sau supravietuirea cu independentă functionala.  Subsetul pacientilor fără dovezi de boala extracraniană a prezentat un beneficiu modest de supravietuire prin adăugarea RCG. RCG combinata cu radiochirugia îmbunătătesc controlul local si scad riscul aparitiei de noi metastaze cerebrale la distantă, dar majoritatea studiilor (nerandomizate) sustin ideea că  o combinatie radiochirurgie-RCG nu amelioreaza supravietuirea globală, cu exceptia pacientilor fara dovezi de suferinta extracraniana. RCG poate da reactii adverse precoce (oboseală, alopecie, disfunctia trompei lui Eustachio) si neurotoxicitate tardivă. Supravietuitorii la distantă în timp după RCG dezvoltă frecvent anomalii radiologice pe CT sau IRM cerebral, incluzând aici atrofie corticală, ventriculomegalie si hipersemnalul T2 si FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) al substantei albe periventriculare. Până la 11% din pacienti au simptome clinice de tip tulburari de memorie progresive până la dementă, tulburari de mers de tip frontal si incontinentă urinară. Riscul de neurotoxicitate tardivă este mai mare prin folosirea schemelor de radioterapie hipofractionată.

Supravietuirea mediana după folosirea exclusivă a RCG este de 3 până la 6 luni. Diferitele regimuri de fractionare a dozelor, variind de la 20 Gy într-o săptămână până la 50 Gy în 4 săptămâni, au dat rezultate comparabile. În prima fază a tratamentului pot apărea greată, vomă, cefalee, febră si o agravare tranzitorie a simptomelor neurologice.

Chimiosensibilitatea este factorul critic ce determina răspunsul metastazelor cerebrale la agentii chimioterapeutici: metastazele cerebrale sunt adesea la fel de responsive ca si tumora primara si metastazele extracraniene; ratele mai mari de răspuns se inregistreaza la pacientii nou diagnosticati, „naivi” din punct de vedere chimioterapeutic. Rata de răspuns a cancerului cerebral si sistemic scade odata cu cea de a doua si cea de a treia cura de chimioterapie. Răspunsul  chimioterapeutic al metastazelor cerebrale secundare majoritatii tumorilor chimiosensibile (carcinom pulmonar cu celule mici, tumori cu celule germinative, limfoame) este de acelasi ordin cu cel observat după radioterapie. Necesitatea penetrarii barierei hemato-encefalice este factorul limitant atât pentru micrometastaze cât si pentru agentii terapeutici moleculari tintiti. Combinarea radioterapiei cu chimioterapia poate îmbunătăti rata de răspuns si/sau supravietuirea fără semne de progresie, dar nu si supravietuirea globala.

Tratamentul metastazelor cerebrale multiple

Supravietuirea mediana după folosirea exclusivă a RCG este de 2-6 luni, cu o buna ameliorare a simptomelor, incluzând aici cefaleea, deficitele motorii, stările confuzionale şi parezele de nervi cranieni. În general se recomandă cure hipofractionate de radiatii, cel mai frecvent 30 Gy în 10 sedinte sau 20 Gy în 5 sedinte.

Pentru pacientii cu factori de prognostic nefavorabil se recomandă frecvent doar îngrijire suportiva.

Radiochirurgia reprezintă o alternativă a RCG pentru pacientii cu pana la 3 metastaze cerebrale. RCG in  combinatie cu radiochirurgia amelioreaza semnificativ independenta functionala dar nu si supravietuirea pacientilor cu 2 sau 3 leziuni cerebrale. Dintre noile substante radiosensibilizante utilizate în asociere cu RCG standard, motexafin-gadolinium si RSR 13 au demonstrat un beneficiu în prelungirea timpului de progresie neurologica/neurocognitiva pentru pacientii cu metastaze cerebrale secundare cancerului pulmonar. Când numărul de metastaze cerebrale este limitat (pana la 3), leziunile sunt accesibile iar pacientii sunt relativ tineri si in bună conditie neurologică, cu boala sistemica aflata sub control, rezectia chirurgicală completa da rezultate comparabile cu acelea obtinute in tratamentul metastazei unice.