Simptome si diagnostic

In general, nu exista simptome, trimiterea catre biopsie facandu-se datorita unor valori ridicate ale analizei PSA, sau in urma unui examen digital rectal anormal.

Diagnosticul necesita prelevarea de tesut, de obicei prin biopsie trans-rectala. Dupa diagnostic, va trebui sa se stabileasca stadiul bolii si categoria de risc conform sistemului AJCC/UICC (TNM=evaluarea tumorii primare, nodulilor limfatici si eventualelor metastaze distante). Factorii care determina cat de laborioasa va fi evaluarea pentru stabilirea stadiului bolii includ varsta, speranta de viata, stadiul tumorii primare bazat pe examinarea digitala rectala, PSA si scorul Gleason.

Evaluarea pre-tratament a gradului de extindere a tumorii primare (T) se bazeaza in special pe examenul digital rectal. In unele cazuri, proceduri imagistice cum ar fi RMN-ul endorectal si ecografia transrectala ofera informatii suplimentare. Aceste date sunt suplimentate cu rezultatele serologice PSA si scorul Gleason pentru a determina grupul de prognoza.

Evaluarea nodulilor limfatici (N) se efectueaza in functie de probabilitatea de a fi afectati:

– Pentru barbatii cu cancer localizat, de risc scazut (e.g. grupurile de prognostic anatomic I si IIA, adica gradul T1 sau T2a si PSA<10 ng/mL si scorul Gleason<7), nu este indicata stabilirea stadiului nodulilor limfatici regionali.

– Pentru pacientii cu cancer localizat de risc mediu sau ridicat (grupurile de prognostic anatomic IIB si III, adica gradul clinic T2b sau mai ridicat PSA>=10 ng/mL sau scor Gleason >=7), care vor fi tratati cu prostatectomie radicala, disectia extinsa a nodulilor limfatici din zona pelviana este de obicei efectuata concomitent cu operatia de prostata.

Pacientilor simptomatici si celor cu risc ridicat de metastaze osoase (ser PSA>20 ng/mL sau PSA>10 ng/mL cu tumora primara de grad T2, sau o leziune Gleason 8, sau o tumora primara de grad T3 sau T4) li se recomanda un scan radionuclide osos. RMN scheletal axial poate fi folositor atunci cand scanul este neconcludent.

La finalul procesului de diagnosticare, pacientii sunt impartiti in urmatoarele grupe de risc, in functie de care se va decide tratamentul (tabele de risc sau nomograme sunt instrumente pe care doctorul urolog le foloseste pentru prognostic si tratament):

– Risc scazut, cancer de prostata localizat clinic

– Risc mediu, cancer localizat clinic

– Risc ridicat, cancer localizat clinic

– Cancer avansat local,  risc foarte ridicat

– Pacienti cu ganglioni limfatici infiltrati (grad IV, metastatic)

– Pacienti cu cancer diseminat (M1, grad IV, metastatic)

[Surse: compilatii selective si traduse din articolele medicilor de specialitate Philip W Kantoff, MD, Mary-Ellen Taplin, MJ, Joseph A Smith, MD]

Recomandari de tratament pas cu pas (cancer loco-regional)

Cancer localizat de risc scazut

Pentru barbatii cu o speranta de viata sub 10 ani, nu este necesar tratamentul, ci doar monitorizarea activa. 

Pentru cei cu speranta de viata mai mare, monitorizarea activa,  prostatectomia radicala (extirparea prostatei) sau radioterapia definitiva sunt alternativele recomandate la nivel international. Alegerea intre interventia chirurgicala sau radioterapie depinde de preferintele si co-morbiditatile pacientului. De exemplu, simptomele urinare iritative si obstructive sunt mai comune in urma radioterapiei, pe cand incontinenta este mai comuna dupa prostatectomie, desi se amelioreaza treptat. Simptome intestinale (scaun des) sunt asociate cu radioterapia, in timp ce disfunctiile erectile sunt mai prevalente in cazul prostatectomiei.

Tehnicile chirurgicale cele mai utilizate sunt prostatectomia radicala deschisa retropubica sau cea minim invaziva. Se pot incerca si tehnici de protejare a nervului pentru reducerea riscului de impotenta.

Tehnicile de radioterapie utilizate sunt radierea externa focalizata (3D-CRT ori IMRT) sau brahiterapia (implantarea unei surse radioactive in prostata cu scopul de a focaliza radiatia numai asupra tesuturilor afectate).

[Surse: compilatii selective si traduse ale medicului Eric A Klein, MD]

Cancer localizat de risc mediu si ridicat

a) Pentru barbatii cu risc mediu, se recomanda fie radioterapia definitiva, fie interventia chirurgicala -prostatectomia radicala, daca au o speranta de viata adecvata (peste 10 ani). Daca speranta de viata este limitata, radioterapia sau monitorizarea activa sunt adecvate.

Daca se alege radioterapia externa ca modalitate de tratament, se recomanda si brahiterapia (insertia unor substante radioactive in prostata) sau administrarea pe termen scurt (4-6 luni) a unor tratamente hormonale (deprivarea  androgenica). Acesti hormoni de gonadotropina (GnRH) se administreaza prin injectie, iar optiunile aprobate la nivel international includ leuprolide, gosorelin, triptorelin, buserelin (exista si administrare nazala) sau histrelin.  Mai nou, exista cai de administrare mai rara a acestor hormoni prin implanturi sub-cutanate care pot dura o luna sau chiar un an. 

Daca se alege interventia chirurgicala, se recomanda si disectia ganglionului limfatic pelvian, daca riscul de infiltrare limfatica este mai mare de 2%.

b) Pentru barbatii cu risc ridicat, se recomanda fie radioterapia definitiva, fie interventia chirurgicala -prostatectomia radicala (doar daca tumora nu este fixata).

Daca se alege radioterapia externa ca modalitate de tratament, se recomanda si administrarea pe termen lung (2-3 ani) a unor tratamente hormonale (deprivarea  androgenica). Daca radioterapia se efectueaza ca o combinatie de radioterapie externa si brahiterapie (insertia unor agenti radioactivi in prostata), atunci tratamentul hormonal poate fi mai redus (4-6 luni). Acesti hormoni de gonadotropina (GnRH) se administreaza prin injectie, iar optiunile aprobate la nivel international includ leuprolide, gosorelin, triptorelin, buserelin (exista si administrare nazala) sau histrelin.  Mai nou, pentru convenienta, exista cai de administrare mai rara a acestor hormoni prin implanturi sub-cutanate care pot dura o luna sau chiar un an.

Daca se alege interventia chirurgicala, se recomanda in acelasi timp si disectia ganglionului limfatic pelvian.

Atat pentru pacientii cu risc mediu , cat si pentru cei cu risc ridicat care aleg radioterapia, este important ca aceasta sa fie efectuata cu noile tehnologii, pentru a evita afectarea zonelor sanatoase adiacente. Nu s-a demonstrat categoric inca daca brahiterapia, pe langa radioterapia externa cu doze adecvate (>=72 Gy) si tratamentul hormonal aduce beneficii in plus. Totusi, unii specialisti o recomanda pentru barbatii cu diagnostic cT3. De asemenea, desi nu s-a demonstrat categoric, se recomanda radierea intregii zone a pelvisului si nu doar a prostatei daca riscul diseminarii limfatice este mai mare de 15%.

Pentru pacientii care opteaza pentru prostatectomie, nu se recomanda tratamentul hormonal inainte de interventia chirurgicala. Insa daca in urma operatiei testele histopatologice indica extensii extracapsulare, margini pozitive sau infiltrarea vezicii seminale, se va recomanda probabil si radioterapie adjuvanta.

Doar tratamentul hormonal sau cu agenti antiandrogen nu este recomandat decat in cazul pacientilor care nu pot tolera radioterapia sau operatia chirurgicala.

[Surse: compilatii selective si traduse ale specialistilor John F Ward, MD, FACS, Nicholas Vogelzang, MD, Brian Davis, MD, PhD]

Cancer localizat avansat (de risc foarte ridicat)

Cele doua optiuni de tratament sunt:

-radioterapia externa si tratamentul hormonal pe termen lung; in plus, brahiterapia poate avea beneficii prin cresterea dozei de radiatii localizate (vezi discutia pentru pacientii cu risc mediu si ridicat, mai sus)

-prostatectomia radicala insotita de disectia extinsa a ganglionilor limfatici din zona pelviana (vezi discutia de mai sus pentru risc mediu si ridicat); pentru acesti pacienti, nivelul PSA-ului dupa interventia chirurgicala poate da informatii importante despre eradicarea bolii si necesitatea tratamentului suplimentar

[Surse: compilatii selective si traduse ale medicului Eric A Klein, MD]

Monitorizare post-tratament initial

In urma tratamentului principal pentru cancer localizat (radioterapie sau prostatectomie), pacientii vor monitoriza nivelul de PSA o data la 6-12 luni pentru cinci ani, apoi o data pe an.

Daca nivelul PSA-ului creste (PSA detectabil, crescator, ≥0.2 ng/mL dupa prostatectomie radicala sau o crestere de 2 ng/mL peste nivelul nadir de dupa radioterapie, indiferent daca pacientul a luat sau nu hormoni), indicand astfel o recurenta locala (biochimica) si/sau diseminata,  este important a se analiza atent parametrii pre si post tratament initial pentru a determina cel mai bun curs de tratament in pasul urmator. Unii pacienti vor beneficia de inca o runda de tratamente localizate, iar altii vor necesita tratament sistemic (vezi mai jos sectiunea de tratament pentru cancer diseminat sau metastatic).

Factorii clinici pre-tratament initial (stadiul T, PSA, scorul Gleason), rezultatele patologice de la prostatectomie (stagiul T, scorul Gleason, statusul marginilor si ganglionilor), cat si dinamica PSA-ului (timpul de dublare a PSAului) pot fi folosite pentru a identifica pacientii cu prognoza favorabila, care pot beneficia de alt tratament localizat:

– Daca la diagnosticul initial pacientul a avut: PSA ≤10 ng/mL, categoria clinica de boala T1c sau 2a,  scor Gleason la biopsie ≤7,  viteza PSA <2 ng/mL inainte de diagnostic, acestia reprezinta factori favorabili.

– Factorii patologici favorabili in urma prostatectomiei includ: scor Gleason ≤7, margini pozitive, ganglioni limfatici negativi si vezica seminala neafectata.

– Tot factori favorabili post-tratament initial o reprezinta si un interval lung pana la recurenta PSAului (e.g. >3 ani), durata de dublare a PSAului mare (e.g >12 luni) si o valoare absoluta a PSAului redusa. Daca pacientului i se dubleaza PSAul in mai putin de 3 luni sau aceasta recurenta a PSAului intervine la mai putin de un an de la tratamentul initial, nu se mai recomanda inca o runda de tratament local, ci sistemic.

Pentru pacientii cu PSA in crestere dupa radioterapia initiala, se recomanda o biopsie transrectala ghidata de ecograf pentru a confirma recurenta locala si deci, utilitatea unui nou tratament loco-regional. Aceasta investigatie nu e necesara si pentru pacientii care au optat pentru prostatectomie.

Alte teste imagistice (scan pentru oase, CT-scan pelvian) sunt utile in aceasta faza doar daca PSA ≥10 ng/mL (≥5 ng/mL  daca s-au administrat in prealabil hormoni) sau daca rata cresterii PSAului este de peste 2 ng/mL pe luna, sau daca timpul de dublare e mai mic de 6 luni.

Pentru pacientii care initial au fost tratati cu radioterapie si acum ar considera optiunea interventiei chirurgicale, se recomanda intai un RMN endorectal. Daca vezica seminala este infiltrata sau daca exista implicare extra-prostata, atunci operatia nu are utilitate.

[Surse: compilatii si traduceri selective din articolele specialistilor Judd W Moul, MD, FACS, W Robert Lee, MD, MS, MEd]

Al doilea tratament loco-regional in caz de recidiva biochimica/cresterea PSAului

Pentru barbatii care au fost tratati cu interventie chirurgicala initial, de obicei se recomanda radioterapie cu o doza de cel putin 64 Gy. Volumul de radiere nu s-a stabilit inca in studii clinice, de aceea se poate limita doar la zona prostatei. De asemenea, nu s-a stabilit rolul tratamentului hormonal in conjunctie cu radioterapia, de aceea unii doctori recomanda asta pentru 4-6 luni doar pentru pacientii cu risc ridicat la primul tratament. Daca pacientul este in varsta sau cu co-morbiditati multiple, doar monitorizarea este suficienta.

Pentru pacientii care au fost tratati cu radioterapie initial si testele indica o recurenta locala, nu exista recomandari standard. Optiunile includ: monitorizare fara tratament, deprivare androgenica/tratament hormonal, prostatectomie radicala, crioterapie, brahiterapie. Decizia se poate lua in functie de preferinte, varsta si co-morbiditati.

[Surse: compilatii si traduceri selective din articolele specialistilor W Robert Lee, MD, MS, MEd,  Judd W Moul, MD, FACS]

Recomandari de tratament sistemic pentru cancerul diseminat sau metastatic

In cazul in care dupa interventiile loco-regionale (interventie chirurgicala, radioterapie) PSA-ul creste sau chiar apar metastaze, primul tratament sistemic il reprezinta castrarea chirurgicala sau pe baza de hormoni.

Pentru pacientii care nu au metastaze evidente, nu este clar cand este optim a se initia tratamentul hormonal, insa comunitatea de medici de specialitate din SUA prefera inceperea tratamentului imediat, in special pentru barbatii mai tineri cu factori de risc ridicat.

De asemenea, datorita efectelor secundare ale hormonilor (disfunctii sexuale, bufeuri, osteoporoza, risc de diabet si alte complicatii cardiovasculare, scaderea masei muscular, etc.), exista si posibilitatea unor “pauze de tratament hormonal”, insa aceasta practica este controversata.

Tipurile de hormoni care elibereaza gonadotropina se pot administra sub forma de injectie (precum leuprolide, gosorelin, triptorelin, buserelin, histrelin), nazal (buserelin) sau prin implant subcutanat (de exemplu implantul cu leuprolide poate elibera medicamentul treptat chiar si un an de zile).

Un alt tip de hormon, gonadotropin antagonist, numit degarelix, are avantajul de a ameliora cresterea nivelului altor hormoni in organism imediat dupa initierea castrarii cu tipurile de hormoni indicate mai sus.

De asemenea, pentru a combate efectele secundare pe termen scurt ale acestui tip de medicamente, pentru a creste eficacitatea tratamentului sau in cazul in care monoterapia cu acesti hormoni nu mai este suficienta, se vor adauga si antiandrogeni, pentru o blocare completa a androgenului. Aceste medicamente se numesc flutamide, bicalutamide sau nilutamide.

Pentru pacientii care devin refractari la tratamentul androgenic/castrare (nivelul PSA-ului continua sa creasca sau metastazele evolueaza), pasii de tratament sunt urmatorii (tratamentul hormonal initial se va continua):

–          Daca pacientii sunt relativ asimptomatici, exista un vaccin nou dezvoltat si comercializat in USA, sipuleucel-T (Provenge), care actioneaza prin activarea sistemului imunitar. Este recomandat in special pentru pacientii cu o progresie a bolii mai lenta pentru ca nu influenteaza nivelul de PSA.

–          Medicamente pe cale orala noi comercializate in USA: abiraterone (Zytiga) sau enzalutamide (Xtandi)

–          Modalitatile mai vechi (care insa nu au fost studiate indeajuns pentru a stabili daca intradevar pot prelungi durata de supravietuire) includ: antiandrogeni (sau sistarea antiandrogenilor daca au fost administrati deja), ketoconazole, glucocorticoizi, estrogen si progesteron.

–          Pentru pacientii care progreseaza sau care sunt simptomatici, se va recurge la chimioterapie intravenoasa, intai cu docetaxel (Taxotere) 75 mg/m2 la 3 saptamani impreuna cu prednisone oral 5mg de doua ori pe zi, apoi cu cabazitaxel (Jevtana) 25 mg/m2 la 3 saptamni plus prednisone oral 10mg/zi in caz de progresie (nou introdus in USA). Acesta din urma are efecte secundare multiple si este indicata profilaxia unor complicatii precum neutropenia febrila cu ajutorul tratamentului cu G-CSF (filgrastim), reactii la infuzie, greata, etc.

–          Pentru pacientii cu multe metastaze osoase, dar fara alte metastaze, exista ca optiune radiomedicamentul Radium-223 (Xofigo).

Este de mentionat ca in general pacientii cu cancer de prostata dezvolta metastaze osoase si de aceea este recomandat ca pacientii cu boala diseminata sa fie tratati si cu denosumab (Xgeva), sau in cazul in care costul este prea mare, cu acid zolendronic (Zometa) pentru a reduce riscul complicatiilor osoase.

[Surse: compilatii si traduceri selective din articolele specialistilor Nancy A. Dawson, MD, Richard J. Lee, MD, PhD, Matthew R.Smith, MD, PhD, Judd W. Moul, MD, FACS, Arif Hussain, MD]